Τροποποιητικές της νόσου θεραπείες
Τροποιητικές της νόσου θεραπείες
Παρόλο που η γενεσιουργός αιτία της ΠΣ παραμένει άγνωστη, η παθοφυσιολογία της νόσου έχει διερευνηθεί αρκετά ώστε να αναπτυχθούν ειδικές θεραπείες που στοχεύουν τον μηχανισμό της νόσου. Αυτές είναι οι λεγόμενες «τροποποιητικές της νόσου θεραπείες» (Disease Modifying Therapies, DMTs). Δρουν ανοσοτροποποιητικά στοχεύοντας στην καταστολή της αυτοάνοσης φλεγμονής, μειώνουν τη συχνότητα των υποτροπών, την προϊούσα εκφυλιστική βλάβη και επιβραδύνουν την εμφάνιση αναπηρίας.
Πριν τη δεκαετία του ’90 έβρισκαν εφαρμογή στη θεραπεία της ΠΣ μη ειδικά ανοσοκατασταλτικά φάρμακα όπως η Αζαθιοπρίνη. Η Ιντερφερόνη-β ήταν η πρώτη ουσία που κυκλοφόρησε ειδικά για την θεραπεία της ΠΣ το 1993, με τη Γλατιραμέρη να ακολουθεί το 1997. Το 2000 εγκρίθηκε η Μιτοξανδρόνη για την θεραπεία της επιθετικής ΠΣ. Το 2006 κυκλοφόρησε η Ναταλιζουμάμπη που έφερε επανάσταση στη θεραπεία επιθετικών μορφών ΠΣ ενώ το 2010 η Φινγκολιμόδη ήταν η πρώτη από του στόματος ουσία. Πλέον, η πρόοδος που έχει συντελεστεί τα τελευταία χρόνια είναι εντυπωσιακή και η ανάπτυξη νέων ουσιών είναι ραγδαία (11 νέες ουσίες σε κυκλοφορία από το 2010, οι 7 από το 2017) [1].
Οι δραστικές ουσίες χωρίζονται αδρά σε δύο κατηγορίες[2]:
- ουσίες με μέτρια αποτελεσματικότητα: β-Ιντερφερόνες, οξεϊκή Γλατιραμέρη, παράγωγα του φουμαρικού οξέος, Τεριφλουνομίδη.
- ουσίες με υψηλή αποτελεσματικότητα: Φινγκολιμόδη και συγγενείς τροποποιητές των υποδοχέων S1P, Κλαδριβίνη, Ναταλιζουμάμπη, Αλεμτουζουμάμπη, Οκρελιζουμάμπη, Οφατουμουμάμπη (και Ριτουξιμάμπη).
Παράλληλα με την υψηλή αποτελεσματικότητα των τελευταίων η λήψη τους συνοδεύεται από μεγαλύτερο κίνδυνο σοβαρότερων ΑΕ, κάτι που απαιτεί σωστή διαλογή των ασθενών βάση μιας αξιολόγησης κινδύνου/ωφέλειας, λεπτομερέστερη ενημέρωση των ασθενών, καθώς και συγκεκριμένους τακτικούς ελέγχους ώστε να διασφαλίζεται η ασφαλής συνέχιση της θεραπείας. Περεταίρω, οι ουσίες της 2ης κατηγορίας μπορούν να διακριθούν σε συνεχόμενης (τροποποιητές των υποδοχέων S1P: λήψη καθημερινά) και σε διαλείπουσας χορήγησης (Ναταλιζουμάμπη και Οφατουμουμάμπη: χορήγηση μηνιαία, Οκρελιζουμάμπη: χορήγηση ανά εξάμηνο, Κλαδριβίνη και Αλεμτουζουμάμπη: χορήγηση σε θεραπευτικούς κύκλους με μεσοδιάστημα ενός έτους). Τέλος πρέπει να αναφέρουμε ότι πέραν της φαρμακευτικής αγωγής για σπάνιες, άκρως επιθετικές περιπτώσεις ΠΣ έχει εφαρμοστεί με επιτυχία η μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (hematopoietic stem cell transplantation, HSCT) [3,4].
Η επιλογή της κατάλληλης αγωγής βασίζεται σε πολλούς παράγοντες, χρήζει δε εμπειρίας από τον κλινικό ιατρό και επιβάλλει τη συμμετοχή της ασθενούς στη διαδικασία λήψης αποφάσεων. Βασικοί παράγοντες είναι: 1) η εκτίμηση της βαρύτητας της νόσου με το διαχωρισμό σε ελαφριά/μέτρια και υψηλά ενεργή νόσο, 2) η ισχύς του φαρμάκου και το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών (ΑΕ) καθώς και η οδός και η συχνότητα χορήγησης, 3) οι επιθυμίες και προτιμήσεις καθώς και ο τρόπος ζωής της ασθενούς (π.χ. μη ανοχή στις ενέσεις, συνεχή vs περιστασιακή λήψη αγωγής, αντιθέτως δυνατότητα άμεσης διακοπής της δράσης του φαρμάκου, οικογενειακός προγραμματισμός- τεκνοποίηση και θηλασμός- κλπ.).
Υπάρχουν πάντως δύο βασικές στρατηγικές επιλογής θεραπείας:
- κλιμακωτή προσέγγιση, σύμφωνα με την οποία η θεραπεία ξεκινάει με μία ουσία μέτριας αποτελεσματικότητας – και σχετικά ήπιου προφίλ ΑΕ – και εάν διαπιστωθεί συνεχιζόμενη δραστηριότητα της νόσου (μετά από σωστή λήψη και για ικανό χρονικό διάστημα ώστε η ουσία να εκδηλώσει τη δράση της) τότε γίνεται μετάβαση σε μια ουσία υψηλής αποτελεσματικότητας.
- έναρξη θεραπείας απευθείας με μια ουσία υψηλής αποτελεσματικότητας
Τα μέχρι στιγμής δεδομένα από προοπτικές μελέτες δείχνουν ότι η πρώιμη έναρξη ισχυρής αγωγής υπερτερεί έναντι μιας κλιμακωτής προσέγγισης σε ασθενείς με ενεργή νόσο, καθότι επιβραδύνεται η ανάπτυξη αναπηρίας και η μετάβαση σε δευτεροπαθή προϊούσα νόσο [5-7]. Πάντως η δεύτερη φιλοσοφία ολοένα και κερδίζει έδαφος υπό το σκεπτικό της έγκαιρης επέμβασης (το λεγόμενο δόγμα hit hard and early), καθόσον θεωρείται ότι η νόσος παρουσιάζει τη μεγαλύτερη δραστηριότητα της στην αρχή, ιδίως στα πρώτα 5 έτη. Για μια καλύτερη απάντηση σ’ το ερώτημα αυτό αναμένονται τα αποτελέσματα τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών που βρίσκονται αυτή τη στιγμή σε εξέλιξη (TREAT-MS,DELIVER-MS) [8,9].
Είναι σημαντικό βέβαια να γνωρίζουν εξαρχής οι ασθενείς ότι η DMTs δεν θεραπεύουν τις προϋπάρχουσες βλάβες/νευρολογικά ελλείματα, αλλά ότι σκοπός τους είναι η αποτροπή νέων και να θέτονται ρεαλιστικοί στόχοι κατά την συζήτηση με τον ιατρό ώστε να αποφεύγονται απογοητεύσεις. Επίσης θα πρέπει να καθίσταται σαφές ότι οι DMTs δεν προσφέρουν ίαση εφάπαξ αλλά ότι πρόκειται για μια χρόνια αγωγή. Μια αγωγή που απαιτεί την καλή συνεργασία ασθενή-ιατρού, την σωστή συμμόρφωση του πρώτου, καθώς και τακτικούς ελέγχους, τόσο για παρακολούθηση της δραστηριότητας της νόσου, όσο και για την αποφυγή ή/και έγκαιρο εντοπισμό ανεπιθύμητων ενεργειών (ΑΕ). Το τελευταίο αφορά ιδιαίτερα τα νέας κυκλοφορίας φάρμακα, η χορήγηση των οποίων συνοδεύεται από αυστηρά πρωτόκολλα ελέγχων, τόσο πριν την έναρξη θεραπείας όσο και κατά τη διάρκειά της ή και μετά το πέρας αυτής, με σκοπό τον έγκαιρο εντοπισμό σπάνιων ΑΕ που μπορεί να διαφεύγουν στις περιορισμένης διάρκειας κλινικές δοκιμές. Τέλος, η θεραπεία δεν είναι στατική αλλά αναπροσαρμόζεται ανάλογα με την εξέλιξη της νόσου και τις επιθυμίες των ασθενών.
Πηγές:
[2] Wiendl H, Gold R, Berger T, Derfuss T, et al (2021) Multiple sclerosis treatment consensus group (MSTCG): position paper on disease-modifying treatment of multiple sclerosis (white paper). Nervenarzt Aug;92(8):773-801.
[3] Lünemann JD, Ruck T, Muraro PA, Bar-Or A, Wiendl H. Immune reconstitution therapies: concepts for durable remission in multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2020 Jan;16(1):56-62.
[4] Burt RK, Balabanov R, Burman J, Sharrack B et al (2019) Effect of Nonmyeloablative Hematopoietic Stem Cell Transplantation vs Continued Disease-Modifying Therapy on Disease Progression in Patients With Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: A Randomized Clinical Trial. JAMA Jan 15;321(2):165-174.
[5] MSBase Study Group, Brown JWL, Coles A, Horakova D, Havrdova E et al (2019) Association of initial diseasemodifying therapy with later conversion to secondary progressive multiple sclerosis. JAMA 321(2):175–187
[6] MSBase study group, He A, Merkel B, Brown JWL, Zhovits Ryerson L et al (2020) Timing of high-efficacy therapy for multiple sclerosis: a retrospective observational cohort study. Lancet Neurol 19(4):307–316
[7] Harding K, Williams O, Willis M, Hrastelj J et al (2019) Clinical outcomes of escalation vs early intensive disease-modifying therapy in patients with multiple sclerosis. JAMA Neurol 76(5):536–541
[8] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03500328
[9] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03535298
*Ευχαριστούμε θερμά τον Δρ. Διαμαντή Αθανασόπουλο, ειδικό Νευρολόγο, Διδάκτωρ του Πανεπιστημίου του Ρούρ-Μπόχουμ. για τις πληροφορίες που μας παρείχε
*Το παραπάνω κείμενο έχει λάβει την έγκριση την Ελληνικής Ακαδημίας Νευροανοσολογίας